一、凍干制劑并不難

凍干機(jī)體積碩大，動(dòng)輒充棟盈屋。龐然如斯，總不免讓人產(chǎn)生難以駕馭的錯(cuò)覺。

其實(shí)，從凍干機(jī)理來看，凍干機(jī)無非就是一種兩臺(tái)大冰箱加一個(gè)真空泵的結(jié)構(gòu)。其中一個(gè)冰箱首先負(fù)責(zé)把藥品凍成冰塊，然后開動(dòng)真空泵營造一種低真空的環(huán)境。在此減壓環(huán)境下，物體的沸點(diǎn)、熔點(diǎn)等熱常數(shù)都相應(yīng)降低，因而，箱內(nèi)的藥品輕微受熱后即能在低溫條件下從固體升華為氣體。這些氣體隨即流向另外一個(gè)大冰箱，被捕捉下來重新凝結(jié)成冰塊。當(dāng)藥品的水分*抽干以后，便完成了一個(gè)凍干過程。

凍干操作中為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)當(dāng)數(shù)對(duì)制品共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度的把握。如果能夠在制品溫度上升到共熔點(diǎn)之前把大部分的水分抽去，那么成功也就為期不遠(yuǎn)了。所謂共熔點(diǎn)，就是溶液全部凝結(jié)的溫度。

常用的共晶點(diǎn)測(cè)量?jī)x器主要是基于相變過程中電阻率突變的原理來制作的。但不少品種對(duì)共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度的要求并不需要過于，一般來說，我們可以在預(yù)凍階段通過視窗來觀察制品性狀的變化來獲得。當(dāng)制品開始結(jié)冰的時(shí)候，浸入制品中的電熱偶所探測(cè)到的溫度會(huì)突然回升，這是因?yàn)榻Y(jié)冰過程的放熱現(xiàn)象所造成的。這時(shí)候，我們錄得的溫度就大致接近于共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度。

在共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）之前抽去90%以上的水分的過程在專業(yè)術(shù)語上稱為一次干燥期。判斷一次干燥結(jié)束的時(shí)間也是比較重要的。過早或過晚判斷，都會(huì)造成凍感、干品質(zhì)的降低或能量和時(shí)間的消耗。

直觀的方法，是根據(jù)制品的形狀來判斷。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象隨著洪水退去，墻面的水線不斷下降一樣，我們可以觀測(cè)到制品上面也有一條水線不斷下降，直至消失。水線消失，也就意味著一次干燥即將結(jié)束了。第二種方法，可以根據(jù)箱內(nèi)壓力的變化趨勢(shì)來加以判斷，當(dāng)大部分被抽去以后，箱內(nèi)的壓力將不斷下降，直至呈現(xiàn)線形。第三種方法，可以根據(jù)制品溫度的變化來判斷。當(dāng)大部分被抽去以后，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，制品的溫度與擱板的溫度會(huì)越來越接近。

為了縮短干燥時(shí)間，除了可在預(yù)凍階段的晶形做文章以外，還可以在升華階段適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在一定范圍內(nèi)波動(dòng)（一般不宜超過30Pa）。這種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導(dǎo)來主打，還增強(qiáng)了熱對(duì)流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。

二、預(yù)凍速率

我服膺于這樣一種說法，即，預(yù)凍過程在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。

通常介紹凍干理論的書籍都會(huì)提到，降溫速率越大，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較小的細(xì)晶。因而冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低，但干后復(fù)水性好；相反，慢速凍結(jié)容易形成大顆粒的冰晶,冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，有利于提高干燥速率，但干后復(fù)水性差。

這樣說當(dāng)然沒有錯(cuò)，可是不要忘記，這種理論是在受熱均勻的前提下得出來的，然而我們廠里的醫(yī)藥凍干機(jī)所提供的凍干條件卻沒有這么理想，所謂快凍慢凍，可不是導(dǎo)熱油降溫快慢一句話可以了得的。相對(duì)而言，我還是比較贊成醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)論壇丁香園戰(zhàn)友tinybayonet的提法。他把快凍慢凍分為以下幾類：1、板溫降得較快，且板溫比品溫低很多，則制品底部先凍結(jié)產(chǎn)生結(jié)晶，但上部液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結(jié)晶，結(jié)晶會(huì)緩慢生長(zhǎng)，就得到了慢凍的效果。2、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過冷，當(dāng)能量積累足夠時(shí)，瞬間全部結(jié)晶，得到了快凍的效果。3、板溫降得很慢，并在低于共熔點(diǎn)的適宜溫度保持（或緩慢降溫），則制品形成較小的過冷度，液體中先出現(xiàn)少量結(jié)晶，繼續(xù)降溫結(jié)晶生長(zhǎng)，得到大結(jié)晶，這即是真正的慢凍。4、制品浸入超低溫環(huán)境（如液氮），整體瞬間結(jié)晶，形成極細(xì)小的晶體（或處于無定形態(tài)），這即是真正的快凍。對(duì)于tinybayonet提到的這幾種現(xiàn)象，我都在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)過，因此，我還是比較贊成這種劃分方法的。

更何況，企業(yè)大多數(shù)情況下還是采用瓶?jī)龅膬龈煞椒ǖ?，瓶?jī)龅氖軣岵痪鶆颥F(xiàn)象就更明顯了。根據(jù)對(duì)瓶裝制品擱板預(yù)凍過程的研究，樣品初溫越高，樣料液上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長(zhǎng)速度越慢。溶液若慢速降溫，則形成冰晶比較粗大，冰界面由下向上推進(jìn)的速度慢，溶液中溶質(zhì)遷移時(shí)間充足，溶液表面凍結(jié)層溶質(zhì)積聚也就多。因而導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié)構(gòu)疏松。同時(shí)，在不同的預(yù)凍溫度下凍結(jié)的樣品，干燥后支架孔徑人小有明顯差異。預(yù)凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小。這種分層現(xiàn)象，在骨架差的制品上體現(xiàn)得為明顯，或者底部萎縮，或者中間斷層，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼，不一而足。

為了瓶?jī)龇謱拥默F(xiàn)象，在實(shí)踐中，有人提倡使用三步法，即將樣品從室溫先冷卻至樣品的初始凍結(jié)溫度；停止降溫過程，使樣品內(nèi)溫度自動(dòng)平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后再迅速降溫，由于此時(shí)樣品整體溫度離結(jié)晶溫度較近，且樣品在凍結(jié)過程中，樣品溫度下降較慢，故樣品在凍結(jié)過程中溫度梯度會(huì)相對(duì)較小，冰晶生長(zhǎng)速度必相對(duì)較快。如此，便提高了預(yù)凍速率，解決了溶質(zhì)聚集在上層的問題。不過，并不是所有的品種使用了三步法后都能取得明顯效果的。

三、溶媒結(jié)晶品和凍干品的優(yōu)劣

商務(wù)部有位同事曾經(jīng)問我，溶媒結(jié)晶品和凍干品，孰優(yōu)孰劣？我當(dāng)時(shí)都不知道如何回答。在我看來，很難一言以蔽之。

理論上，凍干品中的活性成分以結(jié)晶態(tài)或無定形態(tài)（非晶態(tài)）的形式存在。一般對(duì)于抗生素來講，以晶態(tài)存在時(shí)，具有更高的穩(wěn)定性。在儲(chǔ)存過程中，無定形態(tài)總有向晶態(tài)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)。因此，我只能說在許多情況下溶媒結(jié)晶的抗生素類穩(wěn)定性可能要好一些。不過，這種差別有時(shí)候不是特別大，而且溶媒結(jié)晶品的價(jià)格可能數(shù)倍凍干品，兩相權(quán)衡，有些人還是會(huì)選擇凍干品的。

只是，我有一點(diǎn)困惑。理論上，晶態(tài)結(jié)構(gòu)的溶解性要比無定形態(tài)差，可是有人研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于某些抗生素藥物，溶媒結(jié)晶品的溶解性優(yōu)于凍干品。關(guān)于這種現(xiàn)象，我一時(shí)間找不到理論支持，甚為困惑。

至于生物類制品就不一定歡迎結(jié)晶態(tài)了，因?yàn)閮鼋Y(jié)過程中冰晶的生長(zhǎng)會(huì)對(duì)組織和結(jié)構(gòu)造成損壞。順便提一下，非晶態(tài)材料主要有金屬、無機(jī)物和有機(jī)物三類。玻璃態(tài)原來專指硅酸鹽類的無定形態(tài)，可是后來泛而用之，所有的無定形態(tài)（非晶態(tài)）也稱為玻璃態(tài)了。